吉利彩票邀请码_吉利彩票必赚方案

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

人工智能，如何妙笔“生”画******

　　核心阅读

　　输入一段话，“绘”出一幅画——人工智能的绘画本领，吸引众多职业画师和零基础用户尝鲜。人工智能绘画的本质是计算，接受“语言描述”指令后根据自身的理解还原出图像。未来，人工智能技术应用于艺术创作等领域，还要注意防范潜在风险，让技术进步更好地造福社会。

　　不用画笔、颜料，输入一段描述性文字，计算机就能自动解析，生成相应的画作。2022世界人工智能大会上，人工智能绘画的展示令观众惊叹。

　　一些过去专属于人类创作的领域，比如绘画、书法、写作、作曲，如今人工智能也已开始涉足。人工智能是如何绘画的？当前沿技术与艺术相遇，将碰撞出怎样的火花？在内容、版权等方面又是否存在问题？

　　从文本到图像，人工智能绘画本质是计算

　　人工智能绘画是一个从文本到图像的生成过程，输入一段话，生成一幅画，本质是计算。简要地说，计算机通过大量学习，能识别特定图片元素和文本之间的关联。同理，人工智能程序在收到“语言描述”指令后，可以根据自身的算法还原出图像。

　　设定计算机程序作画的想法由来已久。早在20世纪70年代，就有艺术家开发了操作机械臂的电脑程序，让机械臂按照指令在画纸上作画。近些年，人工智能技术日新月异，科研人员尝试设计自动作图的计算机程序。但过去很长一段时间，人工智能“画”出的作品普遍不够好，往往只是一些模糊的图像元素的组合，还称不上是完整的画。

　　今年以来，人工智能画技迅速“进化”。谈及技术突破原因，百度文心一格总架构师肖欣延认为，这是预训练大模型的兴起、大数据的训练和扩散模型的出现3方面共同作用的结果。

　　具体来说，预训练大模型增强了人工智能的通用性，成为人工智能技术及应用的新基座；大数据的训练中，通过在众多高性能GPU(图形处理器)算力资源中进行并行学习，计算机能够在短时间内完成大量的数据学习。近年来，几乎所有人工智能的技术发展都受益于这两方面的进展。而对人工智能绘画来说，扩散模型的出现至关重要。

　　扩散模型的原理是，通过人为逐步添加噪声，让图像逐渐变“模糊”，再不断学习去噪过程，如此人工智能就能从完全是噪声的图片中逐渐还原出清晰的图片，即“画”出图像。

　　“这一过程与人类学习相似。通常，人们学画从临摹开始，机器也是如此。它最初生成的图像可能很模糊，但计算机会不断修正，从而输出越来越清楚、层次越来越丰富的图像。”肖欣延说。

　　扩散模型让人工智能绘画技术实现跨越，不仅作画质量快速提升，生成时间也缩短到几秒钟。

　　众多用户尝鲜，大量应用加速“画技”进化

　　汤林杰是某互联网公司的运营人员。工作中，他需要借助一些图片来丰富文案，而网络上找到合适的配图并不容易。今年10月，了解人工智能绘画程序后，他尝试自己“画”图。现在，人工智能绘画工具已经是他工作的重要辅助。

　　随着算法模型对公众开放以及训练数据成本的下降，人工智能绘画门槛越来越低，一些简易化操作平台在国内外兴起。如今，不仅一些职业插画师尝试用人工智能绘画程序辅助作画、激发灵感，许多没有绘画基础的用户也开始尝鲜，并“晒”在社交平台上。

　　大量需求的涌现也加速了技术的更新迭代。“用人工智能绘画的人越多，算法就越能理解输入的描述文本，画作质量就越高。”肖欣延表示，当前人工智能绘画水平与今年初相比，已经有很大进步。

　　不过，目前的人工智能绘画技术并不完美。首先，可控性仍然不高，即计算机不能很好理解人类指令的含义，即便是输入“画两个苹果，左边红色，右边绿色”这样的简单描述，生成的图像也可能有很大偏差；其次，细节呈现能力还不够。比如，对空间、透视和光影的刻画就很不如意。不少人工智能渲染出的画作，初看上去惊艳，认真观察问题却不少。

　　但肖欣延认为，人工智能绘画在技法上的缺陷未来有望得到弥补。比如，基于跨模态大模型和强大的深度学习框架，百度开发的技术一定程度上已经缓解这些问题。此外，未来人工智能不仅能作画，还能根据文本描述生成视频，并直接配上解说文字，“可以把视频生成看作是维度更高的绘画，从技术层面看，这是可以实现的。”

　　防范潜在风险，守住法律和伦理底线

　　人工智能进入绘画领域，计算机会取代人类画师吗？

　　在肖欣延看来，好的绘画与构图、设计语言、视觉情绪息息相关，即使人人都可以用人工智能技术作画，但通常只有高水平的画师才能制作出优秀的人工智能绘画作品，“人工智能只是作画的辅助工具”。此外，虽然有的人工智能绘画语言娴熟，也包含细腻的情感，但并不意味着机器有意识、情感，它不过是学过类似的作品，又恰好呈现出来了。“优秀的艺术作品往往是人的思想的投射，目前机器并没有真正具备思考能力。”肖欣延说。

　　不少业内人士认为，不妨以开放的心态拥抱人工智能绘画，接受新事物。可以预想，将来绘画中一些繁琐、重复性的工作可能由计算机完成，创作者能腾出更多时间去构思想法与创意，调整构图、色彩、光影氛围等。

　　“人工智能可能会激发绘画创造的活力。”肖欣延表示，20世纪前后，照相技术让传统肖像画失去市场，促使一些画家向非写实方向创新。与人工智能技术融合，或许能激发画家创作出别开生面的作品。

　　不过，由于人工智能绘画发展刚刚起步，技术发展也引发关于版权、内容把控等问题的争议。比如，有人认为，未经授权人工智能画作模仿原画的内容、构图和风格等，侵犯了原作者的版权，有违法嫌疑。也有人认为，“机器学习”过程是一种类人化的创作行为，同样体现了创造者的思想和劳动，应当获得版权保护。此外，还有人担忧，人工智能绘画技术若被滥用，可能滋生暴力等令人不适的图像。面对新技术发展，有必要前瞻潜在的风险，只有守住法律和伦理底线，技术进步才能更好地造福社会。

　　不只是绘画，写作、作曲、生成短片，人工智能日益强大的深度学习能力，让它与不同艺术门类发生着奇妙的碰撞。展望未来，业界专家认为，人工智能与艺术融合，一方面会降低一些艺术门类的创造门槛，让更多人参与到当代的审美创造中来；另一方面新技术会带来新的审美风格，人们或许能从中扩展对自身和世界的认识。

　　记者 喻思南

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）